Порівняльні дослідження профілів вивільнення доксицикліну хіклату з твердих желатинових капсул при зміні виробників діючої речовини

Abstract

Мета роботи – проведення порівняльних досліджень профілів вивільнення доксицикліну хіклату з твердих желатинових капсул, виготовлених з діючою речовиною альтернативних виробників. Об’єктом дослідження є зразки лікарського засобу доксицикліну хіклату у формі твердих желатинових капсул, виготовлених з АФІ виробника «Kaifeng Pharmaceutical Group Co. Ltd», Китай та альтернативного виробника «Hebei Jiupeng Pharmaceutical Co., Ltd», Китай. Дослідження профілів вивільнення діючої речовини з лікарського засобу проводили використовуючи «Прилад з лопаттю». Кількість вивільненої речовини визначали методом абсорбційної спектрофотометрії. Досліджено лікарський засіб у твердих желатинових капсулах по 100 мг на основі субстанції доксицикліну хіклату двох виробників «Kaifeng Pharmaceutical Group Co. Ltd», Китай, та «Hebei Jiupeng Pharmaceutical Co., Ltd», Китай. Встановлено, що за профілем домішок та результатами показників якості субстанції доксицикліну хіклату досліджуваних виробників є альтернативними та взаємозамінними. Для підтвердження подібності профілів розчинення Доксициклін, капсули по 100 мг проводили випробування відповідно до вимог ДФУ, 2.9.3. Тест «Розчинення», з використанням буферних розчинів при трьох значеннях рН: рН 1,2 (0,1 М НСl), рН 4,6 (ацетатний буфер) і рН 6,8 (фосфатний фізіологічний буфер). Проведені порівняльні дослідження in vitro для двох серій лікарського засобу встановили подібність кінетики вивільнення діючої речовини. Розраховані значення коефіцієнту подібності становлять: f2=78,4 для розчину з pH=1,2; f2=82,7 для розчину з pH=4,6 та f2=75,8 для розчину з pH=6,8. Відповідно до досліджень у трьох буферних розчинах, коефіцієнту подібності знаходиться в межах від 50 до 100, що дозволяє зробити висновок про альтернативність та можливість застосування досліджених виробників АФІ для забезпечення виробництва лікарського засобу доксицикліну хіклату у твердих желатинових капсулах по 100 мг. Відносне стандартне відхилення середнього значення (RSD) ступеня вивільнення складає менше 20% в першій точці контролю і не більше 10%, починаючи з другої і до останньої точки контролю і свідчить, що результати є дійсні. Доведено, що дослідження профілів розчинення твердих лікарських форм in vitro надають можливість оцінити ризики застосування АФІ,синтезованого різними фірмами-виробниками. Отримані результати експерименту дозволяють виробниками готових лікарських засобів обґрунтовано застосовувати альтернативних виробників сировини для забезпечення безперебійного промислового виробництва та задоволення попиту ринку.

Цель работы – проведение сравнительных исследований профилей высвобождения доксициклина хиклата из твердых желатиновых капсул, наработанных с действующим веществом альтернативных производителей. Объектом исследования является образцы лекарственного средства доксициклина хиклата в форме твердых желатиновых капсул, изготовленных из АФИ утвержденного производителя «Kaifeng Pharmaceutical Group Co. Ltd», Китай и альтернативного производителя «Hebei Jiupeng Pharmaceutical Co., Ltd», Китай. Исследование профилей высвобождения действующего вещества из лекарственного средства проводили, используя «Прибор с лопастью». Количество высвобожденного вещества определяли методом абсорбционой спектрофотометрии. Исследовано лекарственное средство в твердых желатиновых капсулах по 100 мг на основе субстанции доксициклина хиклата двух производителей «Kaifeng Pharmaceutical Group Co. Ltd», Китай, и «Hebei Jiupeng Pharmaceutical Co., Ltd», Китай. Установлено, что по профилю примесей и результатами показателей качества субстанции доксициклина хиклата исследуемых производителей являются альтернативными и взаимозаменяемыми. Для подтверждения подобия профилей растворения доксициклин, капсулы по 100 мг проводили испытания в соответствии с требованиями ГФУ, 2.9.3. Тест «Растворение», с использованием буферных растворов при трех значениях рН: рН 1,2 (0,1 М НСl), рН 4,6 (ацетатный буфер) и рН 6,8 (фосфатный физиологический буфер). Проведенные сравнительные исследования in vitro для двух серий лекарственного средства установили о подобии кинетики высвобождения действующего вещества. Рассчитанные значения коэффициента сходства составляют: f2 = 78,4 для раствора с pH = 1,2; f2 = 82,7 для раствора с pH = 4,6 и f2 = 75,8 для раствора с pH = 6,8. Согласно исследованиям в трех буферных растворах, коэффициента подобия находится в пределах от 50 до 100, что позволяет сделать вывод об альтернативности и возможности применения исследованного производителей АФИ для обеспечения производства лекарственного средства доксициклина хиклата в твердых желатиновых капсулах по 100 мг. Относительное стандартное отклонение среднего значения (RSD) степени высвобождения составляет менее 20% в первой точке контроля и не более 10%, начиная со второй и до последней точки контроля и свидетельствует о том, что результаты действительны. Доказано, что исследования профилей растворения твердых лекарственных форм in vitro позволяют оценить риски применения АФИ, синтезированного различными фирмами-производителями. Полученные результаты эксперимента позволяют производителями готовых лекарственных средств обоснованно применять альтернативных производителей сырья для обеспечения бесперебойного промышленного производства и удовлетворения спроса рынка.

Comparative studies of the release profiles of doxycycline hyclate from hard gelatine capsules, developed with the active ingredient of alternative manufacturers. The object of the study is samples of the drug doxycycline hyclate in the form of hard gelatin capsules made from an API of an approved manufacturer "Kaifeng Pharmaceutical Group Co. Ltd", China and an alternative manufacturer "Hebei Jiupeng Pharmaceutical Co., Ltd.", China. The study of the profiles of the release of the active substance from the drug was carried out using the "Paddle apparatus". The amount of the released substance was determined by the absorption spectrophotometry method. A drug was investigated in hard gelatin capsules of 100 mg based on the substance of doxycycline hyclate from two manufacturers "Kaifeng Pharmaceutical Group Co. Ltd", China, and "Hebei Jiupeng Pharmaceutical Co., Ltd", China. It was found that according to the profile of impurities and the results of quality indicators, the substances of doxycycline hyclate from the studied manufacturers are alternative and interchangeable. To confirm the similarity of the dissolution profiles of doxycycline, 100 mg capsules were tested in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia Department, 2.9.3. Dissolution test, using solutions at three pH values: pH 1.0 (0.1 M HCl), pH 4.6 (acetate buffer) and pH 6.8 (phosphate physiological buffer). Comparative studies in vitro for two batches of the medicinal product established the similarity of the kinetics of the release of the active substance. The calculated values of the similarity factor are: f2 = 78.4 for a solution with pH = 1.2; f2 = 82.7 for a solution with pH = 4.6 and f2 = 75.8 for a solution with pH = 6.8. According to studies in three buffer solutions, the similarity coefficient is in the range from 50 to 100, which allows it to conclude that the studied API manufacturers can be used as alternatives for the production of the drug doxycycline hyclate in hard gelatin capsules of 100 mg. The relative standard deviation of the mean (RSD) release rate is less than 20% at the first control point and not more than 10% from the second to the last control point, indicating that the results are valid. It has been proven that the study of the dissolution profiles of solid dosage forms in vitro makes it possible to assess the risks of using APIs synthesized by various manufacturers. The obtained results of the experiment allow manufacturers of finished medicines to reasonably use alternative manufacturers of raw materials to ensure uninterrupted industrial production and meet market demand.