Впровадження підходу Quality by Design для розробки складу та технології виробництва ін’єкційного препарату для внутрішньосуглобового введення

Abstract

Мета роботи – dпровадження підходу Quality by Design (QbD) для розробки складу та технології виробництва ін’єкційного препарату гіалуронату натрію (ГН) у поєднанні з хондроїтину сульфатом (ХС) для внутрішньосуглобового введення. Розробку складу розчину для ін’єкцій здійснювали із застосуванням зразків активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) ГН та ХС. Для розробки протоколу QbD використовували підходи міжнародних настанов ICH. Цільовий профіль якості продукту (QTPP) розроблено на підставі огляду літератури, аналізу подібних препаратів та попередніх власних експериментальних досліджень. Визначення критичних показників якості продукту (СQA) проводили шляхом аналізу ризиків для всіх показників якості, наведених в QTPP. Оцінювання ризиків показників якості проведено за системою Risk Priority Number (RPN) за 9-ти бальною шкалою. Управління ризиками якості (QRM) під час дослідження складу й технології ін’єкційного розчину розроблено за діаграмою Ісікави. Результати та їх обговорення. З’ясовано, що концепція QbD – це системний підхід до розробки лікарських препаратів. На першому етапі розроблено цільовий профіль якості продукту (QTPP). На основі даних QTPP визначено критичні показники якості (СQA), проведено оцінку ризиків якості. Окреслено критичні параметри технологічного процесу (CPP) розчину для ін’єкцій на основі ГН і ХС, визначено методи їх контролю, а також критичні атрибути матеріалу (СМА). На підставі отриманих даних запропоновано стратегію контролю лікарського засобу із врахуванням необхідності мінімізації повторення контрольних дослідів. За допомогою діаграми Ісікави проілюстровано варіабельність матеріалу та процесу з факторами навколишнього середовища, які впливають на показники якості розчину для ін’єкцій з ГН та ХС. Використовуючи основні підходи QbD у розробці складу та технології виробництва ін’єкційного препарату для внутрішньосуглобового введення, з’ясували, що важливими аспектами QTPP є шлях введення, доза, сила дії, а також споживчі властивості продукту. Доведено, що такі показники якості, як прозорість, в’язкість, стерильність та кількісний вміст АФІ визначено як CQA для досягнення цілей, зазначених у QTPP. Проведене дослідження довело, що майже всі стадії виробництва є критичними, їх потрібно постійно контролювати й перевіряти, щоб отримати якісний продукт. У подальших експериментальних дослідженнях для підтвердження розробленого складу та технології виробництва згідно з QRM необхідно зосередити увагу на таких показниках, як температура розчину, час стабілізації, режим дегазації та умови фільтрації.

To implement the Quality by Design (QbD) approach in order to develop the composition and the manufacturing technology of injectable hyaluronate sodium (HS) in combination with chondroitin sulfate (CS) for intra-articular introduction. The composition of the solution for injection was developed using samples of the active pharmaceutical ingredient (API) of HS and CS. The approaches of the ICH international guidelines were used to create the QbD protocol. The quality target product profile (QTPP) was developed based on the literature review, analysis of similar drugs and the previous in-house experimental studies. Determination of critical quality assessment (CQA) product indicators was performed by risk analysis for all quality indicators listed in QTPP. The risk assessment of quality indicators was performed by assessing them according to the Risk Priority Number system (hereinafter – RPN) by a 9-point scale. When studying the composition and the manufacturing technology of the injectable solution the quality risk management (QRM) was developed according to the Ishikawa diagram. It has been found that the QbD concept is a systematic approach to the drug development. At the first stage QTPP was developed. Based on the QTPP data the CQA indicators were determined, and quality risks were assessed. The critical process parameters (CPP) of the solution for injection based on HS and CS, their control methods, as well as the critical material attributes (CMA) were determined. Based on the data obtained the drug control strategy was proposed taking into account the need to minimize the repetition of control experiments. Using the Isikawa diagram the variability of the material and the process with the environmental factors affecting the quality of the solution for injection with HS and CS was shown. Using the basic QbD approaches when developing the composition and the manufacturing technology of an injectable drug for intra-articular introduction it has been found that the route of administration, dose, potency, and consumer properties of the product are important aspects of QTPP. It has been proven that the quality indicators, such as transparency, viscosity, sterility and the quantitative content of API are determined as CQA to achieve the objectives defined in QTPP. The study shows that almost all stages of production are critical, therefore, they need to be constantly monitored and checked to obtain a quality product. In further experimental studies to confirm the composition developed and the manufacturing technology according to QRM it is necessary to focus on such indicators as the solution temperature, stabilization time, degassing mode and filtration conditions.

Цель работы – dнедрение подхода Quality by Design (QbD) для разработки состава и технологии производства инъекционного препарата гиалуроната натрия (ГН) в сочетании с хондроитина сульфатом (ХС) для внутрисуставного введения. Разработку состава раствора для инъекций осуществляли с применением образцов активного фармацевтического ингредиента (АФИ) ГН и ХС. Для разработки протокола QbD использовали подходы международных руководств ICH. Целевой профиль качества продукта (QTPP) разработан на основании обзора литературы, анализа подобных препаратов и предыдущих собственных экспериментальных исследований. Определение критических показателей качества продукта (СQA) проводили путем анализа рисков для всех показателей качества, приведенных в QTPP. Оценка рисков показателей качества проведена по системе Risk Priority Number (далее – RPN) по 9-ти балльной шкале. Управление рисками качества (QRM) при исследовании состава и технологии инъекционного раствора разработано по диаграмме Исикавы. Установлено, что концепция QbD – это системный подход к разработке лекарственных препаратов. На первом этапе разработан целевой профиль качества продукта (QTPP). На основе данных QTPP были установлены критические показатели качества (СQA), проведена оценка рисков качества. Определены критические параметры технологического процесса (CPP) раствора для инъекций на основе ГН и ХС, их методы контроля, а также критические атрибуты материала (СМА). На основании полученных данных была предложена стратегия контроля лекарственного средства с учетом необходимости минимизации повторения контрольных опытов. С помощью диаграмма Исикавы показана вариабельность материала и процесса с факторами окружающей среды, которые влияют на показатели качества раствора для инъекций с ГН и ХС. Используя основные подходы QbD при разработке состава и технологии производства инъекционного препарата для внутрисуставного введения, установили, что важными аспектами QTPP являются путь введения, доза, сила действия, а также потребительские свойства продукта. Доказано, что такие показатели качества, как прозрачность, вязкость, стерильность и количественное содержание АФИ определены как CQA для достижения целей, установленных в QTPP. Проведенное исследование показывает, что почти все стадии производства являются критическими, их необходимо постоянно контролировать и проверять, чтобы получить качественный продукт. При дальнейших экспериментальных исследованиях для подтверждения разработанного состава и технологии производства согласно QRM необходимо сосредоточить внимание на таких показателях, как температура раствора, время стабилизации, режим дегазации и условия фильтрации.